界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
新適應證獲批、公布最新數(shù)據(jù)、相關(guān)方股價大跌。時隔一年后，康方生物在依沃西單抗（商品名：依達方）上又重演了上一次的情景。
4月25日盤后，康方生物宣布，依沃西單抗新增適應證，在國內(nèi)獲批單藥用于一線治療PD-L1陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）。近大半個月內(nèi)，公司股價一路走高，25日收盤價報98.900港元/股，當下市值887.7億港元。
同時，康方生物進一步公布了該新適應證在國內(nèi)注冊性III期臨床（HARMONi-2研究）的初步總生存期（OS）數(shù)據(jù)。
在39%成熟度時進行的總生存期期中分析（本次分析α分配值僅為0.0001）結(jié)果顯示，依沃西單抗對比K藥具有臨床生存獲益，HR（風險比）=0.777。也就是相比K藥，依沃西單抗能降低22.3%的死亡風險。
而隨后，該藥海外合作方美股上市公司Summit股價卻大跌36%，手握同類產(chǎn)品的BioNTech、Instil Bio等美股公司分別跟跌15%、35%。原因即在于，前述初步總生存期數(shù)據(jù)不及市場預期。
實際上，依沃西單抗是全球首款獲批上市的PD-1/VEGF雙抗，適應證布局了肺癌驅(qū)動基因陰性和陽性兩大戰(zhàn)場。
2024年5月，康方生物首先宣布，該藥在HARMONi-2研究中頭對頭戰(zhàn)勝了默沙東的PD-1帕博利珠單抗（俗稱“K藥”），即顯示出取代K藥的潛力。后者則是開啟腫瘤免疫治療的里程碑式藥物、2024年全球銷售額“藥王”。因而，依沃西單抗成為業(yè)界焦點，甚至掀起了一波PD-(L)1/VEGF雙抗交易潮。
而總生存期是判斷腫瘤藥療效的金標準。因此，市場是借本次的國內(nèi)初步數(shù)據(jù)來判斷該藥的未來潛力。
前述數(shù)據(jù)則意味著，在總生存期上，依沃西單抗相較K藥有臨床獲益，但未表明與K藥已經(jīng)產(chǎn)生了顯著性差異。
盡管如此，花旗分析師Yigal Nochomovitz稱，前述初步的總生存期數(shù)據(jù)是一個“極好的結(jié)果”，低于大多數(shù)腫瘤學家認為有臨床意義的0.8的風險比閾值，并提到0.0001的統(tǒng)計標準“非常高”。
前賓夕法尼亞大學醫(yī)學院研究副教授、賽得康生物創(chuàng)始人張洪濤告訴界面新聞記者，由于不能等到所有受試者都死亡，獲取每例受試者的總生存期數(shù)據(jù)再開始評價藥物療效，臨床試驗統(tǒng)計分析是一個概率問題。當試驗時間足夠長、總生存期數(shù)據(jù)足夠成熟時，結(jié)論也就越接近真實、生產(chǎn)數(shù)據(jù)也就能有更高的概率體現(xiàn)出未來臨床使用中藥物的治療效果。
本次康方生物披露的結(jié)果中，試驗成熟度只有39%，那想要讓現(xiàn)有數(shù)據(jù)盡可能準確反映未來結(jié)果，就需要提高當下統(tǒng)計結(jié)論的標準。這也是強調(diào)“本次分析α分配值僅為0.0001”的原因。
設置極小的α分配值，即意味著達到這個標準后，數(shù)據(jù)有著極高的統(tǒng)計準確性，也就是即便未來數(shù)據(jù)有波動，總生存期數(shù)據(jù)也有極大的概率能達到0.777的風險比水平、降低22.3%的死亡風險。
他類比，這就像沒到真正的高考前，考不考得上大學都是個概率問題。但為盡可能在最終的高考中上線，此前的模擬考都要求學生達到更高的分數(shù)線。相當于留足了容錯空間、減小了未來結(jié)論發(fā)生偏倚的風險。
至于依沃西單抗在該適應證上最終的總生存期結(jié)果、能否與K藥產(chǎn)生顯著性差異，都還有待觀察。
實際上，HARMONi-2研究的主要終點為無進展生存期（PFS），即受試者達到疾病進展的時間，這一指標比總生存期更早得到。
2024年9月，康方生物公布的數(shù)據(jù)顯示，依沃西單抗組和K藥組的中位無進展生存期分別為11.14個月、5.82個月，風險比為0.51（P＜0.0001），也就是依沃西單抗相較K藥將疾病進展/死亡風險降低了49%。
彼時，在這一亮眼數(shù)據(jù)下，基于美國臨床實踐比較依沃西單抗+化療與K藥+化療的療效、該藥在歐美人群中的臨床獲益情況、無進展生存期上的顯著差異能否延續(xù)到總生存期就成為市場追逐的新問題。
在海外，Summit也正在進行3項肺癌領(lǐng)域的全球多中心III期臨床研究，適應證包括二線治療EGFR突變的非鱗狀非小細胞肺癌（HARMONi）、以及一線治療非小細胞肺癌（HARMONi-3、HARMONi-7）。進度最靠前的HARMONi研究預計在2025年中發(fā)布頂線結(jié)果。
值得一提的是，今年3月，Summit已經(jīng)開始準備自己的商業(yè)化團隊。新首席商務官Robert LaCraze加入公司，直接向首次運營官兼首席財務官Manmeet S. Soni匯報。
另在國內(nèi)市場中，依沃西單抗首個獲批的適應證為二線治療EGFR突變的非小細胞肺癌。2024年全年，公司產(chǎn)品銷售收入為20.02億元，同比增長24.88%，即主要得益于卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗，商品名：開坦尼）和依沃西單抗兩款核心產(chǎn)品。