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撫順市新賓滿族自治縣、南昌市青山湖區(qū)、萬(wàn)寧市龍滾鎮(zhèn)、延安市延川縣、甘孜得榮縣、長(zhǎng)沙市望城區(qū)、鶴壁市淇濱區(qū)、朔州市平魯區(qū)、內(nèi)蒙古烏蘭察布市集寧區(qū)、鷹潭市余江區(qū)
北京市朝陽(yáng)區(qū)、廣西欽州市欽北區(qū)、信陽(yáng)市潢川縣、嘉興市海鹽縣、儋州市光村鎮(zhèn)、宜賓市江安縣、武威市古浪縣
黔東南鎮(zhèn)遠(yuǎn)縣、甘孜白玉縣、廣西南寧市西鄉(xiāng)塘區(qū)、東莞市寮步鎮(zhèn)、寧夏石嘴山市大武口區(qū)、無(wú)錫市宜興市、甘南碌曲縣
新鄉(xiāng)市鳳泉區(qū)、阜新市新邱區(qū)、蕪湖市無(wú)為市、哈爾濱市香坊區(qū)、廣西桂林市臨桂區(qū)、通化市集安市、臨沂市郯城縣、惠州市龍門縣、三門峽市靈寶市
甘南合作市、南昌市東湖區(qū)、常德市澧縣、西安市未央?yún)^(qū)、東方市四更鎮(zhèn)、六安市葉集區(qū)、溫州市平陽(yáng)縣、齊齊哈爾市依安縣、儋州市峨蔓鎮(zhèn)
大慶市大同區(qū)、齊齊哈爾市建華區(qū)、畢節(jié)市金沙縣、昌江黎族自治縣王下鄉(xiāng)、深圳市羅湖區(qū)、重慶市秀山縣、長(zhǎng)治市上黨區(qū)、合肥市廬江縣
濟(jì)南市槐蔭區(qū)、泉州市德化縣、玉樹玉樹市、許昌市禹州市、安康市寧陜縣、云浮市新興縣
中山市沙溪鎮(zhèn)、楚雄姚安縣、常德市鼎城區(qū)、漢中市洋縣、樂(lè)山市井研縣、廣西崇左市江州區(qū)、煙臺(tái)市海陽(yáng)市、晉中市壽陽(yáng)縣
長(zhǎng)治市沁源縣、杭州市蕭山區(qū)、慶陽(yáng)市合水縣、內(nèi)蒙古包頭市昆都侖區(qū)、迪慶維西傈僳族自治縣、益陽(yáng)市資陽(yáng)區(qū)
西安市碑林區(qū)、重慶市城口縣、東莞市橋頭鎮(zhèn)、麗水市慶元縣、渭南市澄城縣、長(zhǎng)春市榆樹市、溫州市洞頭區(qū)、濟(jì)南市萊蕪區(qū)、廣西來(lái)賓市興賓區(qū)、遼陽(yáng)市文圣區(qū)
梅州市豐順縣、深圳市鹽田區(qū)、牡丹江市西安區(qū)、中山市小欖鎮(zhèn)、東莞市茶山鎮(zhèn)、廣州市從化區(qū)、常德市臨澧縣、濰坊市高密市、濮陽(yáng)市范縣、南昌市南昌縣
臺(tái)州市三門縣、武漢市洪山區(qū)、攀枝花市東區(qū)、張掖市臨澤縣、平頂山市汝州市、臨高縣皇桐鎮(zhèn)
宜賓市興文縣、定西市臨洮縣、麗江市永勝縣、滁州市定遠(yuǎn)縣、涼山美姑縣、南平市武夷山市
內(nèi)蒙古呼倫貝爾市陳巴爾虎旗、福州市倉(cāng)山區(qū)、重慶市酉陽(yáng)縣、綿陽(yáng)市梓潼縣、濱州市沾化區(qū)、海南貴德縣、沈陽(yáng)市大東區(qū)
成都市簡(jiǎn)陽(yáng)市、曲靖市富源縣、昌江黎族自治縣叉河鎮(zhèn)、內(nèi)蒙古呼倫貝爾市扎蘭屯市、宜賓市翠屏區(qū)
懷化市麻陽(yáng)苗族自治縣、金華市蘭溪市、菏澤市成武縣、文昌市公坡鎮(zhèn)、武威市涼州區(qū)、黑河市孫吳縣
內(nèi)蒙古赤峰市克什克騰旗、寧夏銀川市永寧縣、孝感市安陸市、重慶市南岸區(qū)、江門市江海區(qū)、遵義市習(xí)水縣、文山西疇縣、眉山市彭山區(qū)
涼山喜德縣、黃石市下陸區(qū)、黃南澤庫(kù)縣、漢中市西鄉(xiāng)縣、成都市金堂縣、重慶市奉節(jié)縣、韶關(guān)市南雄市、廣西防城港市東興市、寧德市周寧縣、懷化市通道侗族自治縣
上海市長(zhǎng)寧區(qū)、玉樹雜多縣、洛陽(yáng)市孟津區(qū)、淮安市盱眙縣、廣西防城港市防城區(qū)、雙鴨山市尖山區(qū)、平頂山市寶豐縣
襄陽(yáng)市保康縣、上饒市婺源縣、保亭黎族苗族自治縣什玲、運(yùn)城市新絳縣、河源市龍川縣、德陽(yáng)市什邡市、蕪湖市弋江區(qū)
玉樹囊謙縣、樂(lè)山市沐川縣、漢中市洋縣、內(nèi)蒙古興安盟突泉縣、鶴壁市浚縣、亳州市渦陽(yáng)縣、邵陽(yáng)市邵陽(yáng)縣、青島市城陽(yáng)區(qū)、屯昌縣新興鎮(zhèn)、達(dá)州市渠縣
重慶市大渡口區(qū)、德陽(yáng)市中江縣、儋州市海頭鎮(zhèn)、濰坊市濰城區(qū)、蘭州市城關(guān)區(qū)、白沙黎族自治縣南開(kāi)鄉(xiāng)、甘孜道孚縣
衡陽(yáng)市衡陽(yáng)縣、麗水市慶元縣、朔州市山陰縣、商丘市夏邑縣、成都市成華區(qū)、咸陽(yáng)市旬邑縣、無(wú)錫市惠山區(qū)
云浮市云城區(qū)、定安縣翰林鎮(zhèn)、株洲市天元區(qū)、焦作市孟州市、呂梁市臨縣、徐州市銅山區(qū)、溫州市文成縣、成都市新都區(qū)
天津市西青區(qū)、威海市文登區(qū)、內(nèi)蒙古赤峰市林西縣、江門市臺(tái)山市、武漢市江夏區(qū)、聊城市東昌府區(qū)
駐馬店市遂平縣、杭州市余杭區(qū)、亳州市譙城區(qū)、哈爾濱市延壽縣、荊門市掇刀區(qū)、榆林市佳縣、畢節(jié)市七星關(guān)區(qū)、四平市鐵東區(qū)
黃岡市紅安縣、景德鎮(zhèn)市昌江區(qū)、昭通市鎮(zhèn)雄縣、衡陽(yáng)市雁峰區(qū)、淮安市漣水縣、常德市津市市、雙鴨山市四方臺(tái)區(qū)
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西寧市城中區(qū)、武漢市漢陽(yáng)區(qū)、內(nèi)蒙古赤峰市喀喇沁旗、開(kāi)封市蘭考縣、株洲市蘆淞區(qū)、麗水市慶元縣、內(nèi)蒙古通遼市扎魯特旗、肇慶市四會(huì)市、湛江市麻章區(qū)、運(yùn)城市永濟(jì)市
黑河市嫩江市、廣西桂林市資源縣、南京市鼓樓區(qū)、果洛瑪沁縣、儋州市蘭洋鎮(zhèn)、臺(tái)州市溫嶺市、濮陽(yáng)市清豐縣
昌江黎族自治縣七叉鎮(zhèn)、泰州市泰興市、瀘州市江陽(yáng)區(qū)、懷化市溆浦縣、長(zhǎng)治市壺關(guān)縣
棗莊市薛城區(qū)、大同市左云縣、大理巍山彝族回族自治縣、陵水黎族自治縣新村鎮(zhèn)、寧德市霞浦縣、臨汾市洪洞縣、晉中市壽陽(yáng)縣
隴南市成縣、重慶市江北區(qū)、成都市錦江區(qū)、蕪湖市鏡湖區(qū)、贛州市崇義縣、楚雄姚安縣、榆林市靖邊縣
寶雞市千陽(yáng)縣、岳陽(yáng)市岳陽(yáng)縣、咸陽(yáng)市永壽縣、龍巖市新羅區(qū)、阜新市彰武縣
阿壩藏族羌族自治州紅原縣、贛州市瑞金市、哈爾濱市通河縣、大興安嶺地區(qū)松嶺區(qū)、寧德市壽寧縣、商丘市夏邑縣、上饒市玉山縣
南通市如東縣、廣西來(lái)賓市興賓區(qū)、恩施州來(lái)鳳縣、丹東市振安區(qū)、涼山德昌縣、畢節(jié)市七星關(guān)區(qū)、黃石市陽(yáng)新縣、揭陽(yáng)市惠來(lái)縣、漢中市南鄭區(qū)、晉中市昔陽(yáng)縣
孝感市應(yīng)城市、延安市黃龍縣、撫州市黎川縣、濱州市陽(yáng)信縣、廣西來(lái)賓市金秀瑤族自治縣、玉溪市通??h、東莞市厚街鎮(zhèn)
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滁州市全椒縣、臺(tái)州市黃巖區(qū)、衡陽(yáng)市衡南縣、白城市洮南市、大連市西崗區(qū)、哈爾濱市尚志市、嘉峪關(guān)市新城鎮(zhèn)、贛州市會(huì)昌縣、麗江市華坪縣、寧波市北侖區(qū)
南京市棲霞區(qū)、龍巖市長(zhǎng)汀縣、杭州市濱江區(qū)、怒江傈僳族自治州瀘水市、周口市鄲城縣、東方市三家鎮(zhèn)
宜昌市點(diǎn)軍區(qū)、婁底市婁星區(qū)、岳陽(yáng)市君山區(qū)、濟(jì)南市章丘區(qū)、上海市浦東新區(qū)
武漢市江岸區(qū)、??谑旋埲A區(qū)、長(zhǎng)春市二道區(qū)、長(zhǎng)春市農(nóng)安縣、廣西崇左市憑祥市、達(dá)州市通川區(qū)、昭通市魯?shù)榭h、臨滄市臨翔區(qū)
廣西桂林市永??h、無(wú)錫市新吳區(qū)、泰州市泰興市、臨沂市蒙陰縣、洛陽(yáng)市宜陽(yáng)縣、儋州市和慶鎮(zhèn)、昆明市祿勸彝族苗族自治縣、內(nèi)蒙古呼和浩特市回民區(qū)、濟(jì)南市鋼城區(qū)、甘孜康定市
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丹東市寬甸滿族自治縣、肇慶市廣寧縣、迪慶香格里拉市、黃山市休寧縣、汕頭市龍湖區(qū)、廣西柳州市融安縣、漢中市略陽(yáng)縣、贛州市南康區(qū)、臨沂市沂南縣、哈爾濱市依蘭縣
濟(jì)寧市嘉祥縣、鄭州市金水區(qū)、太原市小店區(qū)、黃岡市蘄春縣、東莞市道滘鎮(zhèn)、咸陽(yáng)市三原縣、內(nèi)蒙古通遼市科爾沁左翼后旗、中山市港口鎮(zhèn)、寧波市鎮(zhèn)海區(qū)
重慶市銅梁區(qū)、遼源市東豐縣、郴州市安仁縣、丹東市元寶區(qū)、南充市高坪區(qū)、泉州市洛江區(qū)
內(nèi)蒙古呼倫貝爾市牙克石市、文山富寧縣、鷹潭市余江區(qū)、貴陽(yáng)市開(kāi)陽(yáng)縣、恩施州建始縣
合肥市廬江縣、陵水黎族自治縣新村鎮(zhèn)、濟(jì)寧市梁山縣、韶關(guān)市南雄市、臨汾市洪洞縣、哈爾濱市延壽縣、佳木斯市同江市
保山市隆陽(yáng)區(qū)、慶陽(yáng)市寧縣、黔西南貞豐縣、撫順市望花區(qū)、永州市江永縣、大理巍山彝族回族自治縣、贛州市上猶縣
上饒市玉山縣、煙臺(tái)市福山區(qū)、慶陽(yáng)市環(huán)縣、內(nèi)蒙古興安盟烏蘭浩特市、松原市乾安縣、岳陽(yáng)市岳陽(yáng)縣、貴陽(yáng)市烏當(dāng)區(qū)、廣元市昭化區(qū)、安康市嵐皋縣
隴南市徽縣、黃岡市紅安縣、大同市新榮區(qū)、泉州市泉港區(qū)、慶陽(yáng)市西峰區(qū)、邵陽(yáng)市北塔區(qū)、嘉興市秀洲區(qū)
聊城市東阿縣、海西蒙古族烏蘭縣、邵陽(yáng)市隆回縣、洛陽(yáng)市澗西區(qū)、邵陽(yáng)市新寧縣、益陽(yáng)市赫山區(qū)、重慶市彭水苗族土家族自治縣、海東市互助土族自治縣、樂(lè)東黎族自治縣抱由鎮(zhèn)
鶴壁市山城區(qū)、慶陽(yáng)市慶城縣、儋州市中和鎮(zhèn)、瓊海市大路鎮(zhèn)、撫順市東洲區(qū)、湘潭市湘潭縣
康方生物準(zhǔn)備四戰(zhàn)全球“藥王”|界面新聞
界面新聞?dòng)浾?| 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
在經(jīng)歷數(shù)據(jù)有效性爭(zhēng)議之后,康方生物開(kāi)啟了“明星雙抗”依沃西單抗與“藥王”帕博利珠單抗的第四項(xiàng)頭對(duì)頭III期臨床試驗(yàn)。
5月20日,據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)官網(wǎng),康方生物登記了一項(xiàng)依沃西單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌)NSCLC)的隨機(jī)、雙盲、多地區(qū)III期臨床研究(下稱:HARMONi-7)。
HARMONi-7是一項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn),旨在比較依沃西單抗與帕博利珠單抗,在接受一線治療的腫瘤程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)高表達(dá)且無(wú)驅(qū)動(dòng)基因改變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌受試者中的治療效果。
試驗(yàn)的主要終點(diǎn)包括總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),其中無(wú)進(jìn)展生存期由獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)(IRRC)依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1.1進(jìn)行評(píng)估。
HARMONi-7臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)康方生物,特別是其明星產(chǎn)品依沃西單抗至關(guān)重要。其中最為關(guān)鍵,也是市場(chǎng)最關(guān)擔(dān)心的憂慮——依沃西單抗是否能在生存獲益上超越帕博利珠單抗,或許將在HARMONi-7中給出真正明確的答案。


帕博利珠單抗是近10年來(lái)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的里程碑式藥物,在2023年和2024年蟬聯(lián)全球藥品銷售額第一,是目前的全球“藥王”。
依沃西單抗這兩三年內(nèi)是新崛起的腫瘤免疫治療“新星”,因全球首次在臨床試驗(yàn)中頭對(duì)頭對(duì)比帕博利珠單抗取得顯著陽(yáng)性結(jié)果,被認(rèn)為在部分治療領(lǐng)域具有超越帕博利珠單抗的潛力,并在全球掀起了一波PD-(L)1/VEGF雙抗交易潮。
早在HARMONi-7正式啟動(dòng)前,依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗,就已在市場(chǎng)上引起關(guān)注。
尤其是在此前HARMONi-2研究中披露的期中分析結(jié)果未能徹底打消疑慮的背景下,業(yè)界對(duì)HARMONi-7能否驗(yàn)證其“頭對(duì)頭勝出”帕博利珠單抗更是抱以復(fù)雜期待。
一切都源于發(fā)生在4月25日的數(shù)據(jù)爭(zhēng)議事件。當(dāng)時(shí),依沃西單抗在國(guó)內(nèi)獲批單藥用于一線治療PD-L1陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
這一進(jìn)展本因被視為產(chǎn)品適應(yīng)癥擴(kuò)展的重大利好。但同步披露的國(guó)內(nèi)注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)(HARMONi-2)的初步總生存期(OS)數(shù)據(jù)卻引發(fā)市場(chǎng)爭(zhēng)議。
據(jù)當(dāng)時(shí)披露的結(jié)果顯示,依沃西單抗對(duì)比帕博利珠單抗單具有臨床生存獲益,HR(風(fēng)險(xiǎn)比)=0.777。也就是相比帕博利珠單抗,依沃西單抗能降低22.3%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
此外,需要注意的是,該結(jié)果是在總生存期僅達(dá)到39%成熟度時(shí)的期中分析階段披露的,該階段的統(tǒng)計(jì)顯著性邊界(α分配值)為0.0001,且未披露統(tǒng)計(jì)學(xué)概念的P值。
這兩個(gè)關(guān)鍵數(shù)值也引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)依沃西單抗療效的憂慮——依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗。

其一,總生存期0.777的風(fēng)險(xiǎn)比較高,相較腫瘤領(lǐng)域普遍認(rèn)為有臨床價(jià)值的0.8風(fēng)險(xiǎn)比閾值較接近。風(fēng)險(xiǎn)比閾值越低越好。HR=0.8通常被視為臨床意義的分界線,低于0.8才普遍被認(rèn)為具有臨床價(jià)值。依沃西單抗的HR值為0.777,雖然低于這一閾值,但接近臨界點(diǎn)。此外,這是一個(gè)非常初步的進(jìn)展結(jié)果,若隨著后續(xù)試驗(yàn)進(jìn)行,風(fēng)險(xiǎn)比數(shù)據(jù)會(huì)波動(dòng),存在超過(guò)0.8閾值的風(fēng)險(xiǎn)。
其二,就是該結(jié)果沒(méi)有展示統(tǒng)計(jì)差異的數(shù)值。
對(duì)此,康方生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜在當(dāng)時(shí)緊急回應(yīng),HARMONi-2研究并非以總生存期為終點(diǎn)設(shè)計(jì),但即使如此,一個(gè)好的藥物臨床研究也應(yīng)該能看到患者在臨床生存上能獲益。因此公司做了相關(guān)分析,即得到前述總生存期風(fēng)險(xiǎn)比為0.777的結(jié)果。
換而言之,HARMONi-2研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)并非為得出總生存期上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽(yáng)性結(jié)果。業(yè)內(nèi)也有聲音稱,HARMONi-2試驗(yàn)的入組人數(shù)較少,本就不該是個(gè)看總生存期有沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究,大概率只能看一下總生存期的趨勢(shì)。
對(duì)于資本市場(chǎng)而言,沒(méi)有明確的好消息,有時(shí)就是壞消息。市場(chǎng)原本寄望于HARMONi-2中披露的國(guó)內(nèi)初步總生存期數(shù)據(jù),來(lái)判斷依沃西單抗的長(zhǎng)期成長(zhǎng)空間,尤其是在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)潛力。
特別是,依沃西單抗尚未在中國(guó)以外地區(qū)獲批,其海外走向高度依賴HARMONi-7的臨床結(jié)果。而此前披露的期中結(jié)果未能提供足夠確定性的信號(hào),一切的答案,只能等待HARMONi-7這項(xiàng)全球多中心臨床最終讀出。
截至目前,依沃西單抗一共開(kāi)展了4項(xiàng)頭對(duì)頭帕博利珠單抗的III期臨床,分別為:對(duì)比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期?非小細(xì)胞肺癌的III期研究(HARMONi-2);聯(lián)合化療對(duì)比帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療鱗狀和非鱗狀?非小細(xì)胞肺癌的國(guó)際多中心III期研究(HARMONi-3);聯(lián)合萊法利單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的隨機(jī)、對(duì)照、多中心III期臨床研究(SOLO-10);單藥對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)晚期?非小細(xì)胞肺癌的國(guó)際多中心臨床III期研究(HARMONi-7)。
在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中,依沃西單抗首個(gè)獲批的適應(yīng)證為二線治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌。2024年全年,公司產(chǎn)品銷售收入為20.02億元,同比增長(zhǎng)24.88%,即主要得益于卡度尼利單抗(PD-1/CTLA-4雙抗,商品名:開(kāi)坦尼)和依沃西單抗兩款核心雙抗。
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