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內(nèi)蒙古鄂爾多斯市康巴什區(qū)、黃岡市麻城市、晉城市陵川縣、麗水市蓮都區(qū)、咸陽(yáng)市三原縣、內(nèi)蒙古呼倫貝爾市滿洲里市、甘南合作市、成都市金牛區(qū)、三亞市天涯區(qū)、駐馬店市確山縣
湘西州吉首市、寧德市柘榮縣、北京市豐臺(tái)區(qū)、天津市靜海區(qū)、梅州市平遠(yuǎn)縣、成都市雙流區(qū)
咸陽(yáng)市長(zhǎng)武縣、張掖市山丹縣、寶雞市渭濱區(qū)、玉溪市新平彝族傣族自治縣、上饒市信州區(qū)、鐵嶺市昌圖縣、開(kāi)封市鼓樓區(qū)、周口市西華縣、洛陽(yáng)市偃師區(qū)
海北祁連縣、黃南澤庫(kù)縣、安康市石泉縣、廣州市南沙區(qū)、內(nèi)蒙古烏蘭察布市興和縣、牡丹江市愛(ài)民區(qū)、六安市裕安區(qū)、銅陵市郊區(qū)
東方市三家鎮(zhèn)、沈陽(yáng)市渾南區(qū)、上海市青浦區(qū)、麗水市云和縣、蕪湖市無(wú)為市、錦州市北鎮(zhèn)市、上海市長(zhǎng)寧區(qū)、遵義市綏陽(yáng)縣
自貢市貢井區(qū)、汕尾市城區(qū)、蕪湖市弋江區(qū)、黃石市陽(yáng)新縣、南平市邵武市、南京市雨花臺(tái)區(qū)、白沙黎族自治縣青松鄉(xiāng)、徐州市賈汪區(qū)、鹽城市東臺(tái)市
直轄縣天門(mén)市、綿陽(yáng)市平武縣、文山麻栗坡縣、臨夏永靖縣、撫順市新?lián)釁^(qū)、平頂山市寶豐縣、焦作市解放區(qū)
聊城市臨清市、撫順市撫順縣、南昌市青山湖區(qū)、淄博市高青縣、長(zhǎng)春市榆樹(shù)市、瀘州市江陽(yáng)區(qū)、廣西北海市銀海區(qū)
天津市寶坻區(qū)、蘭州市皋蘭縣、濟(jì)南市平陰縣、渭南市臨渭區(qū)、渭南市潼關(guān)縣、內(nèi)蒙古巴彥淖爾市杭錦后旗、婁底市雙峰縣、遵義市赤水市、蘭州市榆中縣、安慶市桐城市
黔南三都水族自治縣、本溪市明山區(qū)、慶陽(yáng)市華池縣、福州市倉(cāng)山區(qū)、陵水黎族自治縣光坡鎮(zhèn)、樂(lè)山市峨邊彝族自治縣、玉溪市江川區(qū)、廣西百色市靖西市
廣西南寧市良慶區(qū)、龍巖市長(zhǎng)汀縣、德州市慶云縣、盤(pán)錦市雙臺(tái)子區(qū)、武威市民勤縣、新鄉(xiāng)市鳳泉區(qū)、天水市麥積區(qū)、深圳市羅湖區(qū)、臨高縣和舍鎮(zhèn)、煙臺(tái)市海陽(yáng)市
河源市龍川縣、三門(mén)峽市澠池縣、朝陽(yáng)市雙塔區(qū)、昭通市鹽津縣、西寧市大通回族土族自治縣、臨汾市霍州市、福州市馬尾區(qū)、宣城市涇縣、德陽(yáng)市什邡市、商丘市柘城縣
海北門(mén)源回族自治縣、宜昌市點(diǎn)軍區(qū)、眉山市丹棱縣、臨汾市吉縣、東莞市石排鎮(zhèn)、肇慶市封開(kāi)縣、蘭州市安寧區(qū)、周口市淮陽(yáng)區(qū)、銅仁市江口縣
蘇州市吳中區(qū)、海西蒙古族格爾木市、呂梁市柳林縣、鹽城市射陽(yáng)縣、宜昌市長(zhǎng)陽(yáng)土家族自治縣
懷化市鶴城區(qū)、湛江市赤坎區(qū)、昌江黎族自治縣七叉鎮(zhèn)、衡陽(yáng)市南岳區(qū)、涼山會(huì)理市
漢中市西鄉(xiāng)縣、煙臺(tái)市萊陽(yáng)市、南平市浦城縣、雅安市寶興縣、岳陽(yáng)市岳陽(yáng)樓區(qū)、阜新市阜新蒙古族自治縣、潮州市潮安區(qū)、安慶市宿松縣
懷化市洪江市、臨夏和政縣、青島市城陽(yáng)區(qū)、阜陽(yáng)市潁東區(qū)、重慶市大足區(qū)、撫州市東鄉(xiāng)區(qū)、德宏傣族景頗族自治州梁河縣
陵水黎族自治縣隆廣鎮(zhèn)、安康市寧陜縣、景德鎮(zhèn)市樂(lè)平市、葫蘆島市綏中縣、棗莊市市中區(qū)、衡陽(yáng)市衡南縣、寧夏銀川市賀蘭縣、樂(lè)山市金口河區(qū)、蘭州市紅古區(qū)
溫州市瑞安市、濟(jì)寧市汶上縣、濟(jì)寧市微山縣、上海市靜安區(qū)、涼山西昌市、三明市三元區(qū)、雙鴨山市嶺東區(qū)、合肥市廬江縣、菏澤市巨野縣、株洲市石峰區(qū)
廣西玉林市容縣、安康市旬陽(yáng)市、嘉興市嘉善縣、資陽(yáng)市雁江區(qū)、太原市萬(wàn)柏林區(qū)、漳州市龍文區(qū)、西寧市城東區(qū)、南京市高淳區(qū)、忻州市定襄縣
南陽(yáng)市方城縣、海東市互助土族自治縣、淮南市壽縣、成都市邛崍市、沈陽(yáng)市于洪區(qū)、延安市黃陵縣、果洛甘德縣、慶陽(yáng)市華池縣、濱州市陽(yáng)信縣、紹興市諸暨市
廣西河池市大化瑤族自治縣、內(nèi)蒙古呼倫貝爾市滿洲里市、邵陽(yáng)市新邵縣、連云港市灌云縣、濟(jì)南市平陰縣、臺(tái)州市玉環(huán)市、臨汾市襄汾縣、汕尾市城區(qū)、紅河綠春縣
隴南市西和縣、漢中市寧強(qiáng)縣、渭南市臨渭區(qū)、北京市西城區(qū)、重慶市九龍坡區(qū)、株洲市荷塘區(qū)、沈陽(yáng)市新民市
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海東市樂(lè)都區(qū)、貴陽(yáng)市息烽縣、鄭州市登封市、池州市東至縣、天水市甘谷縣、淄博市沂源縣
漢中市留壩縣、荊州市石首市、三明市清流縣、呂梁市柳林縣、瀘州市敘永縣、海東市循化撒拉族自治縣、黃山市黟縣、南陽(yáng)市內(nèi)鄉(xiāng)縣、瓊海市中原鎮(zhèn)
臨汾市大寧縣、榆林市定邊縣、朝陽(yáng)市龍城區(qū)、牡丹江市東安區(qū)、衡陽(yáng)市蒸湘區(qū)、鄭州市二七區(qū)、韶關(guān)市仁化縣、白沙黎族自治縣七坊鎮(zhèn)、晉中市昔陽(yáng)縣
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深圳市鹽田區(qū)、廣西南寧市橫州市、麗水市松陽(yáng)縣、駐馬店市正陽(yáng)縣、長(zhǎng)治市武鄉(xiāng)縣、臺(tái)州市玉環(huán)市、常德市桃源縣、焦作市山陽(yáng)區(qū)、甘南合作市
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周口市西華縣、文昌市文城鎮(zhèn)、上海市浦東新區(qū)、陵水黎族自治縣提蒙鄉(xiāng)、德陽(yáng)市廣漢市、重慶市九龍坡區(qū)、周口市商水縣、定西市岷縣、自貢市榮縣、巴中市恩陽(yáng)區(qū)
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嘉興市桐鄉(xiāng)市、景德鎮(zhèn)市昌江區(qū)、中山市神灣鎮(zhèn)、遵義市紅花崗區(qū)、遂寧市船山區(qū)、許昌市建安區(qū)、沈陽(yáng)市沈河區(qū)、濱州市濱城區(qū)、景德鎮(zhèn)市浮梁縣
新鄉(xiāng)市原陽(yáng)縣、泉州市晉江市、通化市梅河口市、漳州市漳浦縣、廣西百色市田林縣
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楚雄牟定縣、佳木斯市富錦市、商洛市丹鳳縣、定西市臨洮縣、宜春市萬(wàn)載縣、聊城市東昌府區(qū)、安慶市桐城市、長(zhǎng)沙市望城區(qū)、涼山冕寧縣
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商洛市山陽(yáng)縣、海南共和縣、延安市子長(zhǎng)市、昭通市大關(guān)縣、貴陽(yáng)市息烽縣、內(nèi)蒙古呼倫貝爾市根河市、咸寧市通城縣、福州市晉安區(qū)、黃南尖扎縣
廣西賀州市昭平縣、樂(lè)山市馬邊彝族自治縣、伊春市南岔縣、黔東南榕江縣、臨汾市汾西縣、齊齊哈爾市拜泉縣、聊城市臨清市、紅河蒙自市、佳木斯市同江市
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張掖市山丹縣、銅仁市玉屏侗族自治縣、成都市武侯區(qū)、朔州市右玉縣、菏澤市巨野縣、大同市天鎮(zhèn)縣
寧波市鎮(zhèn)海區(qū)、泰安市新泰市、亳州市譙城區(qū)、蘭州市西固區(qū)、西安市閻良區(qū)、伊春市友好區(qū)、陵水黎族自治縣英州鎮(zhèn)、寧夏石嘴山市大武口區(qū)、洛陽(yáng)市新安縣、宜春市銅鼓縣
鷹潭市余江區(qū)、舟山市嵊泗縣、海西蒙古族天峻縣、蚌埠市懷遠(yuǎn)縣、漯河市臨潁縣、錦州市凌河區(qū)
河源市龍川縣、甘南卓尼縣、德陽(yáng)市綿竹市、池州市石臺(tái)縣、常德市石門(mén)縣、商丘市永城市、松原市寧江區(qū)、焦作市修武縣、駐馬店市正陽(yáng)縣、雅安市天全縣
葫蘆島市建昌縣、內(nèi)蒙古通遼市開(kāi)魯縣、西雙版納景洪市、綏化市望奎縣、三明市沙縣區(qū)、遼源市東遼縣、湘西州永順縣、上海市徐匯區(qū)、東莞市樟木頭鎮(zhèn)
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常德市臨澧縣、漯河市源匯區(qū)、廣西桂林市興安縣、汕頭市金平區(qū)、臨滄市臨翔區(qū)、安慶市大觀區(qū)
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康方生物準(zhǔn)備四戰(zhàn)全球“藥王”|界面新聞
界面新聞?dòng)浾?| 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
在經(jīng)歷數(shù)據(jù)有效性爭(zhēng)議之后,康方生物開(kāi)啟了“明星雙抗”依沃西單抗與“藥王”帕博利珠單抗的第四項(xiàng)頭對(duì)頭III期臨床試驗(yàn)。
5月20日,據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)官網(wǎng),康方生物登記了一項(xiàng)依沃西單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌)NSCLC)的隨機(jī)、雙盲、多地區(qū)III期臨床研究(下稱:HARMONi-7)。
HARMONi-7是一項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn),旨在比較依沃西單抗與帕博利珠單抗,在接受一線治療的腫瘤程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)高表達(dá)且無(wú)驅(qū)動(dòng)基因改變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌受試者中的治療效果。
試驗(yàn)的主要終點(diǎn)包括總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),其中無(wú)進(jìn)展生存期由獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)(IRRC)依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1.1進(jìn)行評(píng)估。
HARMONi-7臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)康方生物,特別是其明星產(chǎn)品依沃西單抗至關(guān)重要。其中最為關(guān)鍵,也是市場(chǎng)最關(guān)擔(dān)心的憂慮——依沃西單抗是否能在生存獲益上超越帕博利珠單抗,或許將在HARMONi-7中給出真正明確的答案。


帕博利珠單抗是近10年來(lái)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的里程碑式藥物,在2023年和2024年蟬聯(lián)全球藥品銷(xiāo)售額第一,是目前的全球“藥王”。
依沃西單抗這兩三年內(nèi)是新崛起的腫瘤免疫治療“新星”,因全球首次在臨床試驗(yàn)中頭對(duì)頭對(duì)比帕博利珠單抗取得顯著陽(yáng)性結(jié)果,被認(rèn)為在部分治療領(lǐng)域具有超越帕博利珠單抗的潛力,并在全球掀起了一波PD-(L)1/VEGF雙抗交易潮。
早在HARMONi-7正式啟動(dòng)前,依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗,就已在市場(chǎng)上引起關(guān)注。
尤其是在此前HARMONi-2研究中披露的期中分析結(jié)果未能徹底打消疑慮的背景下,業(yè)界對(duì)HARMONi-7能否驗(yàn)證其“頭對(duì)頭勝出”帕博利珠單抗更是抱以復(fù)雜期待。
一切都源于發(fā)生在4月25日的數(shù)據(jù)爭(zhēng)議事件。當(dāng)時(shí),依沃西單抗在國(guó)內(nèi)獲批單藥用于一線治療PD-L1陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
這一進(jìn)展本因被視為產(chǎn)品適應(yīng)癥擴(kuò)展的重大利好。但同步披露的國(guó)內(nèi)注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)(HARMONi-2)的初步總生存期(OS)數(shù)據(jù)卻引發(fā)市場(chǎng)爭(zhēng)議。
據(jù)當(dāng)時(shí)披露的結(jié)果顯示,依沃西單抗對(duì)比帕博利珠單抗單具有臨床生存獲益,HR(風(fēng)險(xiǎn)比)=0.777。也就是相比帕博利珠單抗,依沃西單抗能降低22.3%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
此外,需要注意的是,該結(jié)果是在總生存期僅達(dá)到39%成熟度時(shí)的期中分析階段披露的,該階段的統(tǒng)計(jì)顯著性邊界(α分配值)為0.0001,且未披露統(tǒng)計(jì)學(xué)概念的P值。
這兩個(gè)關(guān)鍵數(shù)值也引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)依沃西單抗療效的憂慮——依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗。

其一,總生存期0.777的風(fēng)險(xiǎn)比較高,相較腫瘤領(lǐng)域普遍認(rèn)為有臨床價(jià)值的0.8風(fēng)險(xiǎn)比閾值較接近。風(fēng)險(xiǎn)比閾值越低越好。HR=0.8通常被視為臨床意義的分界線,低于0.8才普遍被認(rèn)為具有臨床價(jià)值。依沃西單抗的HR值為0.777,雖然低于這一閾值,但接近臨界點(diǎn)。此外,這是一個(gè)非常初步的進(jìn)展結(jié)果,若隨著后續(xù)試驗(yàn)進(jìn)行,風(fēng)險(xiǎn)比數(shù)據(jù)會(huì)波動(dòng),存在超過(guò)0.8閾值的風(fēng)險(xiǎn)。
其二,就是該結(jié)果沒(méi)有展示統(tǒng)計(jì)差異的數(shù)值。
對(duì)此,康方生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜在當(dāng)時(shí)緊急回應(yīng),HARMONi-2研究并非以總生存期為終點(diǎn)設(shè)計(jì),但即使如此,一個(gè)好的藥物臨床研究也應(yīng)該能看到患者在臨床生存上能獲益。因此公司做了相關(guān)分析,即得到前述總生存期風(fēng)險(xiǎn)比為0.777的結(jié)果。
換而言之,HARMONi-2研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)并非為得出總生存期上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽(yáng)性結(jié)果。業(yè)內(nèi)也有聲音稱,HARMONi-2試驗(yàn)的入組人數(shù)較少,本就不該是個(gè)看總生存期有沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究,大概率只能看一下總生存期的趨勢(shì)。
對(duì)于資本市場(chǎng)而言,沒(méi)有明確的好消息,有時(shí)就是壞消息。市場(chǎng)原本寄望于HARMONi-2中披露的國(guó)內(nèi)初步總生存期數(shù)據(jù),來(lái)判斷依沃西單抗的長(zhǎng)期成長(zhǎng)空間,尤其是在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)潛力。
特別是,依沃西單抗尚未在中國(guó)以外地區(qū)獲批,其海外走向高度依賴HARMONi-7的臨床結(jié)果。而此前披露的期中結(jié)果未能提供足夠確定性的信號(hào),一切的答案,只能等待HARMONi-7這項(xiàng)全球多中心臨床最終讀出。
截至目前,依沃西單抗一共開(kāi)展了4項(xiàng)頭對(duì)頭帕博利珠單抗的III期臨床,分別為:對(duì)比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期?非小細(xì)胞肺癌的III期研究(HARMONi-2);聯(lián)合化療對(duì)比帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療鱗狀和非鱗狀?非小細(xì)胞肺癌的國(guó)際多中心III期研究(HARMONi-3);聯(lián)合萊法利單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的隨機(jī)、對(duì)照、多中心III期臨床研究(SOLO-10);單藥對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)晚期?非小細(xì)胞肺癌的國(guó)際多中心臨床III期研究(HARMONi-7)。
在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中,依沃西單抗首個(gè)獲批的適應(yīng)證為二線治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌。2024年全年,公司產(chǎn)品銷(xiāo)售收入為20.02億元,同比增長(zhǎng)24.88%,即主要得益于卡度尼利單抗(PD-1/CTLA-4雙抗,商品名:開(kāi)坦尼)和依沃西單抗兩款核心雙抗。
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